强直性脊柱炎的发病机制，目前还没有定论，目前认为包括遗传和环境因素，以及微生物的感染有关，因此强直性脊柱炎是一种多因素参与的疾病，综合在某种特定遗传的背景下，造成强直性脊柱炎的发病。
医学上目前认为首先是遗传因素，因为强直性脊柱炎的患者中，B27阳性患者比较多，就提示遗传因素参与强直性脊柱炎发病；在临床常见到B27阳性的患者中，比如父亲和子女发病，以及舅舅、姥姥、姥爷、祖父、祖母、孙辈的发病，具有家族聚集性。所以遗传与强直性发病有很密切的关系，但是并不是每一个B27阳性患者都会诊断强直性脊柱炎。
另外现在研究认为，肠道菌群的紊乱与强直性脊柱炎发病相关，发现强直性脊柱炎肠道的黏膜中，以及排泄物中的微生物的形态和菌群分布，与正常人不同的。因此，微生物的感染和环境因素，也参与强直性脊柱炎的发病。