JAK抑制剂在华加速登场！辉瑞阿布昔替尼获批 艾伯维乌帕替尼两月斩获3项适应症

文丨haon、慢慢

4月11日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，辉瑞（Pfizer）的口服JAK1抑制剂阿布昔替尼片（abrocitinib，中文商品名为希必可）在中国获批上市，适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者，这也是辉瑞在国内获批的第二款JAK抑制剂。

图片来源：NMPA官网截图

阿布昔替尼片是一款每日一次的口服JAK1抑制剂，JAK是一种细胞内酶，介导细胞膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用而产生的信号传导，从而影响细胞造血功能和免疫细胞功能。阿布昔替尼通过阻断三磷酸腺苷（ATP）结合位点可逆性和选择性地抑制JAK1。

早在2021年2月，CDE受理了阿布昔替尼片的上市申请，同年3月将其纳入优先审评。拟用于治疗12 岁及以上中至重度特应性皮炎患者。

此外，阿布昔替尼在美英获批情况如下：

2021年9月，阿布昔替尼在英国首次获批上市，用于治疗成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者。

2022年1月14日，阿布昔替尼在美国获批上市，推荐剂量为100mg和200mg，曾获FDA突破性疗法和优先审评资格。

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国内已获批的JAK抑制剂达5款，

艾伯维乌帕替尼接连斩获3个适应症

值得一提的是，今年以来，JAK抑制剂在国内加速登场，俨然成为众药企又一角逐场。

除了最新获批上市的辉瑞口服JAK1抑制剂阿布昔替尼片外，艾伯维JAK抑制剂乌帕替尼更是一个多月斩获3项适应症——

♦2022年2月24日，NMPA官网显示，批准艾伯维JAK抑制剂乌帕替尼缓释片用于系统性治疗的成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。

♦2022年3月22日，NMPA官网显示，已批准艾伯维瑞福（乌帕替尼缓释片）用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。

♦2022年4月6日，NMPA官网显示，已批准艾伯维的乌帕替尼缓释片用于治疗对一种或多种DMARDs疗效不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者。

截至目前，据新浪医药统计，我国已获批的JAK抑制剂达5款，分别为：诺华的芦可替尼、礼来的巴瑞替尼、辉瑞的托法替布、艾伯维乌帕替尼、辉瑞阿布昔替尼，适应症主要覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎等。

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JAK抑制剂在研火热，

国内大批企业排队等待

近年来，JAK抑制剂在国内市场飞速增长。据药融云数据库显示，2020年，JAK抑制剂首次突破亿元大关，直达2亿元，同比增张659%。2021年前三季度院内销售额已超5亿元，同比增长了200%。

随着JAK1抑制剂研发热情不断高涨，目前虽尚未见国产JAK1抑制剂获批上市，但一批国内厂家紧追不舍，接连布局JAK抑制剂，竞争日趋火爆。

据新浪医药不完全统计，目前我国布局JAK抑制剂10余家，其中临床进展较快的药企主要有：

恒瑞医药JAK1抑制剂——SHR0302，类风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎方向。

信达/Incyte公司JAK1抑制剂：itacitinib，移植物抗宿主病方向。

微芯生物CS12192胶囊——JAK3激酶抑制剂（也可部分抑制JAK1和TBK1激酶），类风湿性关节炎方向。

泽璟制药杰克替尼——JAK1/2/3抑制剂，强直性脊柱炎、重症斑秃和中高危骨髓纤维化、移植物抗宿主病、特发性肺纤维化等方向。

科伦博泰KL130008胶囊——小分子JAK抑制剂，针对重度斑秃开展临床试验。

迪哲医药的AZD4205胶囊——JAK1选择性抑制剂，治疗外周T细胞淋巴瘤等。

高光制药TLL-018片——TYK2/JAK1双抑制剂，治疗类风湿性关节炎、银屑病等。

……

随着愈来愈多的药企布局、获批入场，JAK抑制剂市场前景或将更为广阔。

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竞争扩围，

全球多款JAK抑制剂获批

JAK1抑制剂作为最热门靶点之一，国外市场研发亦是如火如荼。据新浪医药不完全统计，全球获批JAK抑制剂主要包括（以首次上市时间为轴）：

2011年，Incyte/诺华公司研究的的口服、ATP竞争性、可逆的JAK1/2抑制剂芦可替尼（ruxolitinib， Jakafi）获美国FDA批准用于治疗骨髓纤维化（MF）。

2012年，辉瑞的JAK1/3抑制剂托法替布（tofacitinib， Xeljanz），获美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。

2017年，Incyte/礼来联合开发的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）获日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗类风湿性关节炎。

2018 年，安斯泰来（Astellas）的富马酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本获批，用于治疗携带FLT3基因突变的复发/难治性急性骨髓性白血病成人患者。

2019年，艾伯维JAK1选择性抑制剂乌帕替尼（upadacitinib，Rinvoq）获美国FDA批准用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。

2019年，赛诺菲/新基的高度选择性JAK2抑制剂fedratinib（Inrebic）获美国FDA批准，用于治疗骨髓纤维化。

2020年1月，日本烟草和Torii Pharmaceutical（鸟居制药）共同开发的迪高替尼（delgocitinib）获得日本PMDA批准，用于局部治疗特应性皮炎。这是全球首款JAK局部外用药物获批，用于成人轻中度特应性皮炎（AD）（日本拟定大于16岁）。

2021年9月，辉瑞JAK1抑制剂阿布昔替尼（abrocitinib，Cibinqo）获英国药品和健康产品管理（MHRA）局批准上市，用于治疗适合接受全身性治疗的成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。

2022年1月，辉瑞宣布美国FDA批准其JAK1抑制剂Cibinqo（abrocitinib）上市，用于治疗患有复发性中度至重度特应性皮炎的成人患者。

……

在这些已获批的JAK抑制剂中，分为——

第一代非选择性JAK抑制剂：芦可替尼（ruxolitinib）、托法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）；

第二代选择性JAK抑制剂：艾伯维的乌帕替尼 (Rinvoq)、赛诺菲/新基的fedratinib (Inrebic)、辉瑞阿布昔替尼（Cibinqo）。

总体而言，第一代不具有选择性的JAK抑制剂其母核结构都含有ADP中腺嘌呤的类似结构，因此普遍都有选择性不高的问题，但第一代JAK抑制剂对患者的不良影响在很大程度上是可以预测的，包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。

第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，因此能够实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响，被基于研发厚望。

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JAK抑制剂：热门靶点之一，

天使还是魔鬼？

不过，JAK1抑制剂发展仍面临挑战，其安全性和耐受性方面的问题备受业界关注，亟需解决。

JAK激酶英文名Janus Kinase，缩写JAK，“Janus”这个名字起自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯，因为JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域。其中一个结构域表现出激酶活性，而另一个结构域调控第一个激酶的活性。JAK激酶是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。

JAK-STAT通路是目前已被证明且为数不多的免疫调节通路，因此JAK抑制剂能够在自身免疫性疾病领域大显身手。

目前，JAK已发现四个家族成员：

♦JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；

♦JAK2：主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；

♦JAK3：主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；

♦TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。

然而，JAK1抑制剂潜在危险也在渐渐暴露。特别是近两年来，FDA对JAK抑制剂引起严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加发出警告，并多次对JAK抑制剂类药物作出审查延迟决定也进一步引起业内对JAK抑制剂的潜在风险的重视。

未来如何对JAK抑制剂安全性和耐药性问题进行破局，将成为药企们努力解决的问题。