癫痫患者撤药后复发率是多少？如何掌握癫痫患者的撤药方法？

癫痫是一种严重威胁人们正常生活的重要疾病，药物治疗是癫痫患者的主要治疗方法。及时服药是治疗癫痫的关键。患者及其家属非常关心的另一个问题是患者的药物撤回。我们应咨询相关医生进行药物撤回，不得擅自主张，以避免严重后果。

1.撤药后复发风险

一些患者长期服药，因为他们害怕致复发。撤药后复发率是多少？meta分析结果显示，达≥2年缓解期癫痫患者撤药后复发率为12%~66%，平均34%(95%)CI27%~43%)[2]；而且退药后一年内特别是6月内复发率最高，然后逐渐下降。

2.撤药还是继续服药

撤药有复发风险，但复发率肯定比继续服药高吗？大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药，但长期随访后的差异没有统计意义[3、4、5]。同时，考虑到长期用药带来的不良反应和生活负担，且退药后复发患者重建药物的治疗效果不一定差[6、7]，一些研究发现，退药可以显著提高癫痫患者的认知功能和行为能力[5、8]，因此倾向于对达到一定缓解期的癫痫患者进行退药，一旦决定减药，应逐步完全停药[9]。癫痫治疗的最终目标不依赖于AEDs治疗无发作，但癫痫患者无发作可撤药多久？

3.撤药时机

3.1.不同时机撤药后癫痫复发的风险

表1列出了2000年至2011年癫痫患者撤药复发风险的相关研究结果。由于观察对象、随访时间和研究方法不同，癫痫患者撤药后的复发风险也不同。

表1癫痫患者复发风险不同时间(缓解期)

随访时间复发率a

Sillanpää等等[10]902~3年前瞻性儿童平均32年37%

Hindley回顾性儿童1051≥平均69月32.4%

Lamdhade回顾性成人和儿童531≥2年平均5年19%

Olmez等[13]b前瞻性儿童200≥2年平均39.9月27%

Ohta等[14]b,c前瞻性儿童82≥3年>5年9.8%

Aktekin等前瞻性成人49≥平均37.2月57日

注:a"复发率":随访终点癫痫复发率；b:达到撤药条件≥2年缓解期且EEG正常;c:研究对象为部分性发作的儿童癫痫患者。

3.2不同的撤药时间对癫痫患者复发的影响

表1所列为观察性研究，不能提示撤药时间。为了研究癫痫患者的最佳撤药时机，Sirven等[16]meta对5项临床随机对照研究进行了比较(&2>2年无癫痫发作)对复发的影响，早撤药患者的复发风险是晚撤药患者的1.32倍(95%)CI1.02~1.70)提示儿童癫痫患者达到≥两年无发作后才考虑撤药，不合格的成人癫痫患者入选本研究。Cardos等[9]前瞻性比较2~3年和>3年缓解期的儿童和成人癫痫患者，发现两者之间的复发风险差异没有统计意义(HR=1.00，95%CI0.45~2.22)，支持达≥2年无发作后可撤药。而英国AEDs通过前瞻性、多中心、大样本的随机对比研究，发现了缓解期≥复发风险明显低于3年&25=""specchio=""4=""2="">缓解期5年的2.6倍(95%)CI1.5~4.8)3~5年缓解期为1.6倍(95%)CI1.0~2.6)成人患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。

虽然不同国家的学者有不同的观点，但没有研究支持成年患者&2年无发作可撤药，一般认为癫痫患者在考虑撤药前应至少2年无发作。但研究发现，隐源性部分性癫痫患儿可在1年缓解期后撤药，因此最佳撤药时间应根据患者的临床特点确定，如以下复发危险因素。

4.影响癫痫患者撤药后复发的因素

4.1起病年龄

较明确是青少年期以后(≥16岁)起病是撤药后复发的危险因素[18、19]，但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood等[18]汇聚分析12项研究，认为起病年龄&2hr="1.8，95%CI"1=""7=""1=""9=""altunbasak=""20="">2岁儿童复发的风险是&6.82倍的2岁儿童(95%)CI1.41~33)。

4.2癫痫发作类型

不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。MRC研究[3]发现部分发作(HR=2.51，95%CI1.00~6.30)是癫痫患者撤药后易复发的预测因素，Schmidt等[2]对14项相关研究(包括儿童和/或成人癫痫患者)的汇聚分析支持上述结论，Sirven等[17]meta对项儿童患者撤药研究分析，部分发作对撤药后复发没有统计意义(HR=1.52，95%CI0.95~2.40)。Ramos-Lizana等[21]认为癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素(HR=1.1，95%CI0.5~2.1)，而发作类型的数量则与撤药后复发有关，有多种发作类型的患者复发风险较高(HR=2.0，95%CI1.0~3.8)。

4.3癫痫病因

Bouma发现神经功能缺损患者撤药后容易复发(p=0.010)。Cardoso等[22]发现脑影像学异常也是复发的危险因素，其他研究也有类似的观点[4]。Berg等[19]meta对25项相关研究(包括儿童和/或成人癫痫患者)的分析也发现，症状性癫痫复发风险高于特发性癫痫(RR=1.55，95%CI1.21~1.98)提示癫痫患者有明确的病因(包括影像学检查异常、神经功能缺损等。)，撤药后复发风险较高。

4.4癫痫综合征

难治性癫痫综合征如Lennox-Gastaut综合征、West综合征和青少年肌阵挛性癫痫复发率高，被广泛接受[1、23]。上述癫痫综合征患者在考虑撤药前应至少5年缓解期。一些学者甚至认为，这些癫痫综合征患者应该长期服药，而儿童良性癫痫撤药后有良好的预后≥一年无可撤药[24]。

4.5.癫痫发作的严重程度

前述Cardoso[9]发现癫痫控制前发作次数>10次≤复发风险更高(42.2%)vs18.4%，HR=2.73，95%CI1.22~6.07)，Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性癫痫儿童为观察对象的复习研究发现，起病时间隔小于一个月是撤药后复发的危险因素(RR=3.33，95%CI1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例≥三年缓解期，和EEG癫痫患者正常后撤药的临床资料，随访5年以上，多因素分析显示控制发作所需时间≥五年复发风险较高(HR=9.85，95%CI1.33~73.其他研究也有类似的结论[4，15]。可以看出，癫痫药物治疗反应不良，发作前发作次数多，频率高，发作需要控制的老年人，撤药后复发风险高。这些患者提倡继续用药，以延长缓解时间。

4.6EEG

4.6.1治疗前后EEG

关于EEG国内外学者研究了撤药时机的指导意义。回顾性分析249例癫痫患儿治疗前后的许羲萍等[26]EEG与停药后复发的可能性有关，所有病例在治疗后至少控制3年，脑电图正常后开始停药。结果AEDs治疗前EEG与正常人相比，临床复发率高(23.7%)vs7.8%,χ2=4.52,p&0.治疗后EEG恢复正常需要时间短的儿童复发率低，EEG恢复正常时间分别为1、2、3及≥复发率为0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顾性分析531例≥1.癫痫患者（包括成人和儿童）5年缓解期的临床资料，发现治疗前EEG退药后复发率较高(随访期复发率分别为46.15%，表明发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者，p&0.002;34%，p&0.01)。

4.6.2撤药前EEG

杨玉先等[27]对43例特发性癫痫患者进行撤药前V-EEG检查，随访2年，发现撤药前V-EEG所有癫痫放电者均复发，认为撤药前V-EEG检查是必要的。一些学者分析了两组外国数据，得出结论只有临床停止发作的时间是唯一的停药条件，不考虑EEG复发率为21%~40%，同时考虑EEG癫痫复发率仅为4%~27%，可见改善再停药者EEG判断癫痫停药具有重要意义。Andersson进一步分析不同类型的[29]EEG异常对撤药后复发的影响提示广泛性3Hz棘波及不规则、广泛性棘波的复发风险较高HR=2.56，95%CI1.19~5.88;HR=2.88，95%CI1.51~5.19)。以儿童患者为主，以成人患者为主的研究没有得出相同的结论[3]。

4.7AEDs

英国AEDs撤药研究组研究[3]还发现，使用≥2种AEDs控制发作者复发风险高(RR=1.79，95%CI1.34~2.39)，Ohta等研究也得出类似的结果。Caviedes等[25]研究显示:不同AEDs丙戊酸钠>苯妥英钠>苯巴比妥>扑米钠>苯巴比妥>扑米癫痫>卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不清楚。

4.8其他研究发现，年龄[3]、智能障碍[18]等也可能是影响撤药后复发的因素。

5.撤药速度

Serra等[31]观察1月和6月57例儿童癫痫患者对复发的影响，发现复发率无差异，Ranganathan等[32]meta分析显示快速撤药(撤药时间)≤3月)和缓慢撤药(>3月)对癫痫复发的影响没有区别。以上研究样本量较小，均以儿童癫痫患者为观察对象，成人癫痫患者撤药速度较少。Altunbasak[20]前瞻性观察可能影响癫痫退出后复发的因素。研究对象包括4~20岁癫痫患者。多因素分析表明，退出时间>5个月的复发风险较高≤撤药者在5个月内完成(RR=0.270，95%CI0.077~0.929)。

6.撤药后复发的机制

撤药后复发机制尚不明确。Armijo等[30]研究药理基础，提出两种可能的解释：一是缺乏保护机制，应立即重建药物治疗；二是戒断综合征，仅适用于停止苯二氮桌、苯巴比妥和扑米癫痫，一般不需要立即重建。以上两种机制可以同时存在，今后要加强这方面的研究，更全面地指导临床撤药时机和速度的把握。

7.如何掌握癫痫患者的撤药方法？

7.1.把握撤药时机原则

一般来说，癫痫患者达到≥2年无发作且EEG无癫痫波样异常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素，应适当延长继续治疗时间：①婴幼儿或青少年病；②部分发作和发作类型≥2种;③有明确的病因，包括影像学异常、神经功能障碍或精神检查异常；④一些癫痫综合征，如Lennox-Gastaut综合征、West青少年肌阵挛等综合征；⑤癫痫药物治疗反应不良，发作控制前发作频率高，以及达控时间长;⑥撤药前EEG异常，尤其是癫痫样放电者；⑦治疗期间使用≥2种AEDs;⑧有家族史。

7.2.把握撤药速度的原则

虽然最佳撤药速度没有循证医学依据，但一般不提倡快速撤药，尤其是成年患者，撤药过程应至少3个月；对于上述情况AEDs撤药后复发危险因素的患者应缓慢(6~12个月)；如果多种药物联合治疗，每种药物的撤药过程至少为4~8周。

7.33联合用药撤药原则

癫痫患者一般先逐渐停用次选药物，再逐渐停用首选药物AEDs;若同时使用两种首选AEDs，由两种药物的作用大小决定，即最终停止主要作用AEDs。也有研究认为，应该先停止引起戒断综合征的药物，然后停止副作用大、抗癫痫作用弱的药物，但支持最终停止主要作用的药物[30、33]。

7.撤药期和撤药后定期检测EEG

Verrotti等[33]研究表明，复发患者中撤药期EEG癫痫样波患者占67%，而未复发患者只占10%。作者认为，撤药期间应定期进行EEG检测，并出现EEG癫痫样波者需重建或加量AEDs保持剂量。pavlović[23]研究还发现，撤药期间及撤药后EEG癫痫样波异常是撤药后复发的预测因素(HR=4.00，95%CI1.39~11.5)。杨玉贤等[27]还发现，停药后第一年是临床复发的高风险期，建议停药后继续进行临床V-EEG1~2年随访(1次/年)为妥。由此可见，撤药期间和撤药后定期EEG检查是必要的。

7.5.撤药后复发的研究和处理原则

撤药癫痫患者复发后是否立即重建药物治疗？如何患者如何重建药物治疗？目前相关研究较少。Chadwick在英国等[34]AEDs409例复发患者进一步随访，发现复发后重建治疗者和复发后增加剂量，预后良好，认为重建药物治疗非常重要。Schmidt等[2]认为5岁前伴有神经功能损伤和(或)精神症状、癫痫病程长的儿童、青年肌阵挛性癫痫、复杂部分患者复发控制效果差，其他研究也有类似结论[6、10]，一旦复发也应立即重建治疗。

8.总结和展望

目前，几乎所有的外国研究都依赖于志愿者，中国缺乏相应的研究。癫痫患者仍需进行多中心、大样本和随机控制研究。除上述临床因素外，还应考虑患者的工作性质、提高患者的生活质量等因素，实现个性化治疗。临床工作者在决定撤回药物之前，有义务告知患者及其家属撤回药物后的复发风险，并尊重患者及其家属的意愿。

作为癫痫患者，有效、正确的治疗是治愈癫痫的重要手段。癫痫是一种严重的疾病，困扰着人们的正常生活。它有一种特殊的疾病，发病后患者失去意识。它是一种对患者家属影响极大的发作性疾病。我们必须尽早治疗，正确治疗，努力尽快康复。